Découverte de la pharmacodynamique de la conolidine et du cannabidiol à l'aide d’un flux de travail basé sur un réseau de neurones cultivés / Discovering the pharmacodynamics of conolidine and cannabidiol using a cultured neuronal network based workflow. Nature (2019)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6333801/pdf/41598_2018_Article_37138.pdf
Découverte de la pharmacodynamique de la conolidine et du cannabidiol à
l'aide d’un flux de travail basé sur un réseau de neurones cultivés. Nature
(2019)
La détermination du mécanisme d'action de nouveaux composés ou de composés
naturels repose principalement sur des dosages adaptés aux protéines cibles individuelles.
Les auteurs explorent ici une approche alternative basée sur des profils de
réponse de correspondance de modèle obtenus à l'aide de réseaux de neurones
cultivés.
La conolidine et le cannabidiol sont des dérivés de plantes ayant une
activité antinociceptive (antidouleur) connue mais un mode d'action inconnu.
L’application de conolidine / cannabidiol sur des réseaux neuronaux en culture
a modifié le déclenchement des réseaux de manière hautement reproductible et a
créé un impact similaire sur les propriétés du réseau, suggérant un engagement
avec une cible biologique commune.
Les auteurs ont utilisé l’analyse en composantes principales (en anglais,
PCA pour “Principal Component Analysis”) et le positionnement multidimensionnel
(en anglais, MDS pour “Multidimensional Scaling” qui est un ensemble de
techniques statistiques utilisées dans le domaine de la visualisation
d'information pour explorer les similarités dans les données) pour comparer les
profils d’activité de réseau de la conolidine / cannabidiol à une série de
composés bien étudiés présentant un mode d’acquisition connu. Les profils
d'activité du réseau évoqués par la conolidine et le cannabidiol
correspondaient étroitement à ceux de la ω-conotoxine CVIE, un bloqueur
puissant et sélectif des canaux calciques Cav2.2 avec une action
antinociceptive, ce qui suggère que la conolidine et le cannabidiol
bloqueraient également ces canaux Cav2.2. Pour vérifier cela, les canaux Cav2.2
ont été exprimés de manière hétérologue, enregistrés avec un patch clamp pour
cellules entières, et de la conolidine / cannabidiol a été appliqué. De manière
remarquable, la conolidine et le cannabidiol ont tous deux inhibés les canaux
Cav2.2, offrant un aperçu du mécanisme d'action pouvant sous-tendre leur action
antinociceptive. Ces données mettent en évidence l'utilité des flux de travail
basés sur des réseaux de neurones cultivés pour identifier efficacement les
modes d'action des médicaments.
Photo : cellules cultivées HEK 293 dans un milieu de culture tissulaire. Image
fournie par EnCor Biotechnology (Gerry Shaw)
#réseau #pharmacodynamique #neurone
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6333801/pdf/41598_2018_Article_37138.pdf
Discovering the pharmacodynamics of conolidine and cannabidiol using a
cultured neuronal network based workflow. Nature (2019)
Determining the mechanism of action of novel or naturally occurring compounds
mostly relies on assays tailored for individual target proteins. Here we
explore an alternative approach based on pattern matching response profiles
obtained using cultured neuronal networks.
Conolidine and cannabidiol are plant-derivatives with known antinociceptive
activity but unknown mechanism of action.
Application of conolidine/ cannabidiol to cultured neuronal networks altered
network firing in a highly reproducible manner and created similar impact on
network properties suggesting engagement with a common biological target.
We used principal component analysis (PCA) and multi-dimensional scaling
(MDS) to compare network activity profiles of conolidine/cannabidiol to a
series of well-studied compounds with known MOA. Network activity profiles
evoked by conolidine and cannabidiol closely matched that of ω-conotoxin CVIE,
a potent and selective Cav2.2 calcium channel blocker with proposed
antinociceptive action suggesting that they too would block this channel. To
verify this, Cav2.2 channels were heterologously expressed, recorded with
whole-cell patch clamp and conolidine/cannabidiol was applied. Remarkably,
conolidine and cannabidiol both inhibited Cav2.2, providing a glimpse into the
MOA that could underlie their antinociceptive action. These data highlight the
utility of cultured neuronal network-based workflows to efficiently identify
MOA of drugs in a highly scalable assay.
Photo : HEK 293 cells grown in tissue culture medium. Image provided by
EnCor Biotechnology (Gerry Shaw)
#network #pharmacodynamics #neurone
